Home Cytoskeletal Signaling HDAC Remmer Abexinostat (PCI-24781)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Abexinostat (PCI-24781) HDAC Remmer

Cat.Nr.: S1090

Abexinostat (PCI-24781, CRA-024781) is een nieuwe pan-HDAC inhibitor die voornamelijk gericht is op HDAC1 met een Ki van 7 nM. Het vertoont een bescheiden potentie tegen HDACs 2, 3, 6 en 10, en een meer dan 40-voudige selectiviteit tegen HDAC8. Deze verbinding bevindt zich momenteel in Fase 1/2.
Abexinostat (PCI-24781) HDAC Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 397.42

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.21%
99.21

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
HeLa Function assay 2 hrs Inhibition of dye-labeled tracer binding to HDAC10 (unknown origin) transfected in human HeLa cells measured after 2 hrs by nano-luciferase reporter gene-based BRET assay, IC50=0.007943μM 30964290
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh30 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB1643 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for LAN-5 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-37 cells 29435139
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh18 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 397.42 Formule

C21H23N3O5

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 783355-60-2 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen CRA-024781 Smiles CN(C)CC1=C(OC2=CC=CC=C21)C(=O)NCCOC3=CC=C(C=C3)C(=O)NO

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 80 mg/mL (201.29 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HDAC1
(Cell-free assay)
7 nM(Ki)
HDAC3/SMRT
8.2 nM(Ki)
HDAC6
17 nM(Ki)
HDAC2
(Cell-free assay)
19 nM(Ki)
HDAC10
24 nM
HDAC8
280 nM
In vitro
Abexinostat (PCI-24781) vertoont een krachtige antitumoractiviteit tegen een verscheidenheid aan tumorcellijnen met een GI50 variërend van 0,15 μM tot 3,09 μM, en heeft ook een antiproliferatief effect op HUVEC endotheelcellen met een GI50 van 0,43 μM. Behandeling met deze verbinding veroorzaakt dosisafhankelijke accumulatie van zowel geacetyleerde histonen als geacetyleerde tubuline in HCT116- of DLD-1-cellen, induceert expressie van p21, en leidt tot PARP-splitsing en accumulatie van γH2AX. Remming van HDAC-enzymen door PCI-24781 leidt tot een significante vermindering van de transcriptie van genen die specifiek geassocieerd zijn met HR, inclusief RAD51. Consistent met de remming van HR, resulteert dit in een verminderd vermogen om homologie-gerichte reparatie van I-SceI-geïnduceerde chromosoombreuken uit te voeren in getransfecteerde CHO-cellen. Het induceert S-fase-uitputting, G2-celcyclusarrest en apoptose in cellen van wekedelensarcoom (STS), en veroorzaakt ook Rad51 transcriptionele repressie in STS-cellen, mogelijk gemedieerd via verhoogde E2F1-binding aan de Rad51 proximale promotor. Bovendien induceert deze verbinding caspase- en reactieve zuurstofspecies-afhankelijke apoptose via NF-κB-mechanismen in Hodgkin-lymfoom en non-Hodgkin-lymfoomcellijnen.
Kinase Assay
HDAC Activity
HDAC-activiteit wordt gemeten met behulp van een continue trypsine-gekoppelde assay. Voor karakterisering van de inhibitor worden metingen gedaan in een reactievolume van 100 μL met behulp van 96-wells assayplaten. Voor elk isozym wordt het HDAC-eiwit in reactiebuffer [50 mM HEPES, 100 mM KCl, 0,001% Tween 20, 5% DMSO (pH 7.4), aangevuld met runderserumalbumine in concentraties van 0% (HDAC1), 0,01% (HDAC2, 3, 8 en 10), of 0,05% (HDAC6)] gemengd met Abexinostat (PCI-24781) in verschillende concentraties en 15 minuten geïncubeerd. Trypsine wordt toegevoegd tot een uiteindelijke concentratie van 50 nM, en acetyl-Gly-Ala-(N-acetyl-Lys)-AMC wordt toegevoegd tot een uiteindelijke concentratie van 25 μM (HDAC1, 3 en 6), 50 μM (HDAC2 en 10), of 100 μM (HDAC8) om de reactie te initiëren. Negatieve controlereacties worden uitgevoerd in afwezigheid van deze verbinding in acht duplo's. Reacties worden gemonitord in een fluorescentieplaatlezer. Na een vertragingstijd van 30 minuten wordt de fluorescentie gedurende een tijdsbestek van 30 minuten gemeten met een excitatiegolflengte van 355 nm en een detectiegolflengte van 460 nm. De toename van fluorescentie in de tijd wordt gebruikt als maat voor de reactiesnelheid. Inhibitieconstanten Ki(app) worden verkregen met behulp van het programma BatchKi.
In vivo
Abexinostat (PCI-24781) werd toegediend in een dosis van 200 mg/kg eenmaal daags om de dag (q.o.d.), wat de groei van HCT116- en DLD-1-xenografts in muizen significant remde met respectievelijk 69% en 59%. In het HCT116-model veroorzaakte toediening van deze verbinding in een dosis van 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg, of 160 mg/kg eenmaal daags gedurende 4 opeenvolgende dagen, gevolgd door 3 dagen zonder behandeling elke week (q.d. × 4 per week), een remming van de tumorgroei met respectievelijk 48%, 57%, 82,2% of 80,0%.
Referenties
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19417023/

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT05698524 Recruiting
Recurrent High Grade Glioma|Anaplastic Astrocytoma|Anaplastic Oligodendroglioma|Glioblastoma|Gliosarcoma
University of Nebraska|Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 June 26 2023 Phase 1
NCT03934567 Recruiting
Lymphoma Follicular
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 April 22 2020 Phase 2
NCT03939182 Active not recruiting
Diffuse Large B-cell Lymphoma|Mantle Cell Lymphoma
Memorial Sloan Kettering Cancer Center|Janssen Scientific Affairs LLC|Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 May 29 2019 Phase 1
NCT03600441 Active not recruiting
Follicular Lymphoma
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 August 27 2018 Phase 2
NCT01543763 Active not recruiting
Metastatic Solid Tumors
Pamela Munster|Pharmacyclics LLC.|Novartis|Xynomic Pharmaceuticals Inc.|GlaxoSmithKline Research and Education Foundation for Cardiovascular Disease|University of California San Francisco
 June 25 2012 Phase 1