Home Protein Tyrosine Kinase HER2 Remmer Mubritinib (TAK 165)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Mubritinib (TAK 165) HER2 Remmer

Cat.Nr.: S2216

Mubritinib (TAK-165) is een krachtige remmer van HER2/ErbB2 met een IC50 van 6 nM in BT-474-cellen; deze verbinding vertoont geen activiteit tegen EGFR, FGFR, PDGFR, JAK1, Src en Blk in dezelfde cellijn.
Mubritinib (TAK 165) HER2 Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 468.47

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.94%
99.94

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 468.47 Formule

C25H23F3N4O2

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 366017-09-6 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles C1=CC(=CC=C1CCCCN2C=CN=N2)OCC3=COC(=N3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 13 mg/mL (27.74 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HER2/ErbB2
(BT-474 cells)
6.0 nM
In vitro

Mubritinib (TAK 165) vertoont een > 4000-voudige selectiviteit ten opzichte van andere tyrosinekinasen, zoals EGFR, FGFR, PDGFR, Jak1, Src en Blk. Zelfs bij een lage concentratie van 0,1 µM blokkeert het de HER2-fosforylering significant, wat leidt tot de downregulatie van de PI3K-Akt- en MAPK-route in de cellijn BT474 met een hoog HER2-niveau. Deze verbinding vertoont niet alleen een zeer krachtig antiproliferatief effect in de ErbB2-overexpresserende kankercellijn BT474 met een IC50 van 5 nM, maar vertoont ook duidelijke antiproliferatieve effecten in cellijnen met zwak uitgedrukt HER2 met een IC50 van respectievelijk 53 nM, 90 nM en 91 nM voor LNCaP, LN-REC4 en T24. Het vertoont geen remmende activiteiten tegen PC-3-cellen met zeer zwak uitgedrukt HER2 met een IC50 van 4,62 µM, evenals EGFR-overexpresserende HT1376- en ACHN-cellijnen met een IC50 van >25 µM.

Kinase Assay
Remming van de HER2/erbB2-tyrosinekinaseactiviteit
BT-474-cellen worden gezaaid in 24-wells platen en 's nachts gekweekt. Mubritinib (TAK 165) wordt vervolgens toegevoegd in verschillende concentraties. Na 2 uur incubatie worden de cellen direct geoogst in natriumdodecylsulfaat (SDS)-samplebuffer (200 μL). Aliquots met gelijke hoeveelheden totaal celextract worden op 7,5% tot 15% gradiënt SDS-polyacrylamidegelelektroforese (PAGE) gelopen. Na elektroforese worden eiwitten overgebracht op een polyvinylideenfluoride (PVDF)-membraan, voor western blot-analyse met behulp van een relevant primair antilichaam. Detectie van eiwit wordt uitgevoerd met een verbeterde chemiluminescente (ECL) detectiemethode. De mate van tyrosinefosforylering van HER2/erbB2 wordt gemeten met de LAS-1000 plus lumino-image analyser. De concentratie van deze verbinding die de HER2/erbB2-fosforylering met 50% (IC50) remt, wordt berekend uit een dosis-respons curve gegenereerd door lineaire regressie van de respons met behulp van SAS-software.
In vivo

Mubritinib (TAK 165) remt significant LN-REC4 xenograft met een behandelings-/controle tumorvolumeverhouding van 26,5%. Hoewel ineffectief om de groei van UMUC-3- en ACHN-cellen in vitro te remmen (respectievelijk IC50's van 1,812 en >25 µM), remt orale toediening van deze verbinding (10 of 20 mg/kg per dag) de groei van UMUC-3- en ACHN-xenografts significant met een behandelings-/controle tumorvolumeverhouding van respectievelijk 22,9% en 26%, vergeleken met 20 mg/kg dat ineffectief is voor UMUC-3 tumor groei.

Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot c-myc / p21 / p27 pERK / ERK / pAKT / AKT / p-STAT3 / STAT3 / pHER2 / HER2
S2216-WB2
27074819
Growth inhibition assay Cell viability
S2216-viability1
25407459

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT00034281 Completed
Breast Neoplasm|Pancreatic Neoplasm|Lung Neoplasm|Ovarian Neoplasm|Renal Neoplasm
Takeda
 June 2002 Phase 1