Home Cell Cycle PLK Remmer GSK461364

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

GSK461364 PLK Remmer

Cat.Nr.: S2193

GSK461364 (GSK461364A) remt gezuiverde Plk1 met Ki van 2,2 nM in een celvrije test. Het is meer dan 1000-voudig selectief tegen Plk2/3.
GSK461364 PLK Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 543.6

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.97%
99.97

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
human MV4-11 cells Cytotoxicity assay 24 h Cytotoxicity against human MV4-11 cells after 24 hrs by CellTiter-Blue assay, GI50=0.679 μM 26191363
HEK293T Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against HEK293T cells measured after 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50=0.001μM 28792760
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells measured after 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50=0.001μM 28792760
MM1S Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MM1S cells measured after 72 hrs by CellTiter-Blue assay, IC50=0.001μM 28792760
MDA-MB-23 Function assay 6 hrs Inhibition of PLK1 in human MDA-MB-23 cells assessed as decrease in TCTP phosphorylation after 6 hrs by Western blot method, IC50<0.1μM 28792760
HEK293T Function assay 6 hrs Inhibition of PLK1 in HEK293T cells assessed as decrease in TCTP phosphorylation after 6 hrs by Western blot method, IC50<0.1μM 28792760
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB1643 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for LAN-5 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-37 cells 29435139
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
fibroblast cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for control Hh wild type fibroblast cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh18 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 543.6 Formule

C27H28F3N5O2S

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 929095-18-1 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen GSK461364A Smiles CC(C1=CC=CC=C1C(F)(F)F)OC2=C(SC(=C2)N3C=NC4=C3C=C(C=C4)CN5CCN(CC5)C)C(=O)N

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

Ethanol : 30 mg/mL

DMSO : 10 mg/mL (18.39 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Kenmerken
Demonstrates >390-fold selectivity for Plk1 relative to Plk2 and Plk3.
Targets/IC50/Ki
PLK1
(Cell-free assay)
2.2 nM(Ki)
In vitro

GSK461364 remt de proliferatie van kankercellijnen van meerdere oorsprongen met minimale toxiciteit in niet-delende menselijke cellen. RNA-silencing van WT p53 verhoogt de antiproliferatieve activiteit van deze verbinding. Aangezien veel kankertherapieën effectiever blijken te zijn bij p53 WT-patiënten, zou de hogere gevoeligheid van p53-deficiënte tumoren voor deze chemische stof mogelijk een kans kunnen bieden om tumoren te behandelen die resistent zijn tegen andere chemotherapieën, evenals eerstelijnsbehandeling voor deze genotypen. Deze verbinding is een thiofeenamide dat gezuiverd Plk1-enzym in vitro remt met een Ki van 2 nM en een >100-voudige selectiviteit heeft voor Plk1 vergeleken met Plk2 en Plk3. Het is een krachtige remmer van celproliferatie, die een 50% groei-inhibitie (GI50) veroorzaakt van minder dan 100 nM in de meeste geteste cellijnen met beperkte toxiciteit tegen menselijke niet-prolifererende cellen. De remming van de Cell Cycle-progressie is concentratieafhankelijk met een initiële vertraging in de G2-fase bij hoge concentraties van dit middel en arrestatie in de M-fase bij lagere concentraties. Momenteel bevindt het zich in een dosis-escalatie first-time-in-human studie. Cellijnen met mutaties in het TP53-gen bleken gevoeliger voor deze verbinding, en het remmen van de p53-respons door RNA-silencing verleent een verhoogde gevoeligheid in sommige p53 wild-type (WT) cellen. Bovendien hebben deze gevoeliger cellijnen ook verhoogde niveaus van chromosoominstabiliteit, een kenmerk dat geassocieerd wordt met TP53-mutaties. In preklinische tests vertoont deze chemische stof antiproliferatieve activiteit tegen meerdere (>120) tumorcellijnen en remt het krachtig de proliferatie van meer dan 83% en 91% van deze cellijnen, met IC50-waarden lager dan 50 en 100 nM, respectievelijk.

Kinase Assay
Enzymassays
Kinase-reacties worden uitgevoerd in een finaal assayvolume van 10 μL met behulp van de Z-Lyte Assay kit (Ser/Thr peptide 16). Kortom, reacties bevatten 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.01% Brij 35, 0.01 mg/mL caseïne, 200 μM ATP, 200 μM Polo Box peptide (NH2-MAGPMQS[pT]PLNGAKK-OH), en 6 nM recombinant Plk1 (H6-tev-PLK 1-603). Plk1 wordt 60 minuten voorgeïncubeerd met 0 tot 1 μM GSK461364. Reacties worden vervolgens geïnitieerd door de toevoeging van 2 μM peptide. Na 15 minuten bij 23 °C worden reacties geblust en verwerkt volgens het Z′-Lyte-protocol en afgelezen op een EnVision-plaatlezer. Ruwe fluorescentiewaarden worden omgezet in de concentratie van het gevormde product met behulp van substraat- en productstandaarden. Omdat de potentie van remming voor deze verbinding varieert als functie van de ATP-concentratie op een manier die consistent is met een ATP-competitieve remmingsmodus, wordt een bovengrens voor de Ki voor deze chemische stof bepaald.
In vivo

Celkweekgroeiremming door GSK461364 kan cytostatisch of cytotoxisch zijn, maar leidt tot tumorregressie in xenograft-tumormodellen onder de juiste doseringsschema's. Deze verbinding vertoont duidelijke antitumoractiviteit in menselijke tumorxenograftmodellen. Het vertoont een dosisafhankelijke mitotische arrestatie in muizenxenografts, wat correleert met effecten op tumorgroei. Intraperitoneale toediening van deze chemische stof veroorzaakt regressie of tumorgroeivertraging in verschillende xenograftmodellen, waaronder Colo205-xenografts. Onderdrukking van Plk1 in vivo door gebruik van dit middel resulteert in mitotische arrestatie met afwijkende mitotische figuren bestaande uit monopolaire of ineengestorte mitotische spindels.

Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot p-Myt1 / Myt1 / Plk1
S2193-WB1
26597303

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT00536835 Completed
Lymphoma Non-Hodgkin
GlaxoSmithKline
 August 16 2007 Phase 1

Veelgestelde vragen (Frequently Asked Questions)

Vraag 1:
I would like to know whether the recommended in vivo formulation will be suitable for i.p. injections of it.

Antwoord:
It is a suspension in 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80 at 30mg/ml, and is fine for oral gavage.