Home MAPK Raf Remmer Avutometinib (Ro5126766, CH5126766)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) RAF/MEK-remmer

Cat.Nr.: S7170

Avutometinib (RO5126766, CH5126766, VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) is een duale RAF/MEK-remmer met IC50 van respectievelijk 8,2 nM, 19 nM, 56 nM en 160 nM voor BRAF V600E, BRAF, CRAF en MEK1. Fase 1.
Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Raf Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 471.46

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.54%
99.54

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
HCT116 cell Function assay 96 h Inhibition of human HCT116 cell growth after 96 hrs by counting kit-8 analysis, IC50=0.04 μM 24900832
human C32 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human C32 cells harboring R-Raf V600E mutant, IC50=0.047 μM 24900832
human PANC1 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of MEK1 in human PANC1 cells assessed as reduction in pErk1/2 level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
human A549 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of MEK1 in human A549 cells assessed as reduction in pErk1/2 level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 471.46 Formule

C21H18FN5O5S

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 946128-88-7 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304 Smiles CC1=C(C(=O)OC2=C1C=CC(=C2)OC3=NC=CC=N3)CC4=C(C(=NC=C4)NS(=O)(=O)NC)F

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 94 mg/mL (199.38 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
BRAF V600E
(cell-free assay)
8.2 nM
BRAF
(cell-free assay)
19 nM
CRAF
(cell-free assay)
56 nM
MEK1
(cell-free assay)
160 nM
In vitro

In HCT116 KRAS-mutant colorectal cancer cells, CH5126766 significantly reduces the levels of phospho-MEK and phospho-ERK. CH5126766 inhibits RAF kinase by binding to MEK1, and causes MEK to become a dominant negative inhibitor of RAF. In Raf or RAS-mutant cell lines SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116, and PC3 cells, CH5126766 inhibits cell growth with IC50 of 65, 28, 40, 46, and 277 nM, respectively. In two melanoma cell lines with the BRAF V600E or NRAS mutation, RO5126766 induces G1 cell cycle arrest accompanied by up-regulation of the CDK inhibitor p27 and down-regulation of cyclinD1.

Kinase Assay
MEK- en RAF-kinase-enzymtests
De remmende activiteiten tegen CRAF-, BRAF- of BRAF V600E-enzymen worden gemeten door kwantificering van de fosforylering van inactieve K97R MEK1 [MEK1] door recombinante RAF-eiwitten [BRAF: B-RAF wt, BRAF V600E: B-RAF V600E of CRAF: Raf-1] met Europium-anti-MEK1/2 (pSer218/222) antilichaam en SureLight allofycocyanine-anti-6his antilichaam door tijdopgeloste fluorescentie (TRF) te meten. Remming van MEK1 wordt geëvalueerd door een gekoppelde test met actieve MEK1 (MEK1 S218E/S222E) en inactieve gedefosforyleerde ERK2 (MAP kinase 2/Erk 2). De fosforylering van een fluorescent gelabeld peptidesubstraat (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) door ERK2 wordt gekwantificeerd met behulp van de IMAP FP Screening Express Kit.
In vivo

In an HCT116 (G13D KRAS) mouse xenograft model, CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) inhibits ERK signaling output more effectively than a standard MEK inhibitor that induces MEK phosphorylation and has potent antitumor activity. In the HCT116 (K-ras) and COLO205 (B-raf) mutant xenografts, CH5126766 (0.3 mg/kg) causes significant decreases in [18 F]FDG uptake. In the SK-MEL-2 xenograft model, RO5126766 also suppresses the tumor growth.

Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot p-MEKR / MEK / p-ERK / ERK / p27 / ppRB / pRB / Cyclin D1 / Cyclin E
S7170-WB1
25422890

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT06104488 Recruiting
Refractory Cancer|CNS Tumors|CNS Tumor Adult|CNS Tumor Childhood|MAP Kinase Family Gene Mutation|NF1|Plexiform Neurofibroma|Low-grade Glioma|Optic Pathway Gliomas|Neuroblastoma|Primary Brain Tumor|Solid Tumor|Solid Tumor Adult|Solid Carcinoma|Central Nervous System Tumor
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
 October 20 2023 Phase 1
NCT05375994 Recruiting
Non Small Cell Lung Cancer|KRAS Activating Mutation|Advanced Cancer|Metastatic Cancer|Malignant Neoplasm of Lung|Malignant Neoplastic Disease
Verastem Inc.|Mirati Therapeutics Inc.
 August 1 2022 Phase 1|Phase 2