Home Transmembrane Transporters CFTR Activator Ivacaftor (VX-770)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Ivacaftor (VX-770) CFTR-potentiator

Cat.Nr.S1144

Ivacaftor (VX-770) is een selectieve potentiator van CFTR gericht op G551D-CFTR en F508del-CFTR met een EC50 van respectievelijk 100 nM en 25 nM in fisher-rattenschildkliercellen.
Ivacaftor (VX-770) CFTR Activator Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 392.49

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.97%
99.97

Producten Vaak Samen Gebruikt Met Ivacaftor (VX-770)

Tezacaftor (VX-661)

Tezacaftor specifically targets F508del CFTR whereas, this compound targets both G551D-CFTR and F508del-CFTR.

VX-445 (Elexacaftor)

Elexacaftor exhibits multiplicative synergy with it in potentiating Class III and IV CFTR mutations.

CFTRinh-172

This compound is a CFTR potentiator, whereas CFTRinh-172 is an CFTR inhibitor.

Icenticaftor (QBW251)

It and Icenticaftor are small-molecule channel potentiators of CFTR that are under clinical trials for their roles in chronic obstructive pulmonary disease.

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
HBE  Function Assay 10 μM 10 min augments CFTR-dependent ion transport  24106801
CFBE41o- Function Assay 10 µM induces robust increases in anion transport 22768130
HBE  Function Assay 10 µM augments CFTR-dependent anion transport activity 22768130
HBE  Function Assay 10 µM 24 h induces a modest but significant increase in ASL depth 22768130
HBE  Function Assay 10 µM potentiates CFTR-dependent Isc, regardless of prior administration of CSE 22768130
HBE  Function Assay 10 µM partially restores depletion of ASL depth in CSE treated monolayers 22768130
mouse NIH-3T3 cells Function assay 30 mins Potentiation of human CFTR F508del mutant expressed in mouse NIH-3T3 cells after 30 mins by fluorescent voltage sensing optical assay, EC50 = 0.003 μM. 25441013
human bronchial epithelial cells Function assay Potentiation of human CFTR F508del/G551D mutant in human bronchial epithelial cells by Ussing chambers recording technique, EC50 = 0.022 μM. 25441013
human CFBE41o cells Function assay 10 mins Potentiation of CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells incubated for 10 mins in presence of forskolin measured for 7 secs by YFP halide assay, EC50 = 0.126 μM. 29148763
human bronchial epithelial cells Function assay Potentiation of human CFTR F508del mutant in human bronchial epithelial cells by Ussing chambers recording technique, EC50 = 0.236 μM. 25441013
HEK293 cells Function assay 10 mins Potentiation of CFTR G551D mutant (unknown origin) expressed in HEK293 cells incubated for 10 mins in presence of forskolin measured for 2 mins by YFP halide assay, EC50 = 1.3 μM. 29148763
NRK-49F cells Function assay Inhibition of TGF-beta1-induced total collagen accumulation in rat NRK-49F cells, IC50 = 4 μM. 25467157
DAOY cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
NB-EBc1 cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
RD cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
SK-N-MC cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
Saos-2 cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 392.49 Formule

C24H28N2O3

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 873054-44-5 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen VX-770 Smiles CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1NC(=O)C2=CNC3=CC=CC=C3C2=O)O)C(C)(C)C

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 79 mg/mL (201.27 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Kenmerken
The first potent and orally available CFTR potentiator to enter human clinical trials.
Targets/IC50/Ki
F508del-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
25 nM(EC50)
G551D-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
100 nM(EC50)
In vitro

Ivacaftor (VX-770) (10 μM) verhoogt de forskoline-gestimuleerde Cl- secretie (IT) significant met ~4-voudig met een EC50 van 100 nM in de recombinante Fisher-rattenschildklier (FRT) cellen die de G551D gating-mutatie van CFTR tot expressie brengen, en met ~6-voudig met een EC50 van 25 nM in de recombinante cellen die de temperatuur-gecorrigeerde F508del verwerkingsmutatie van CFTR tot expressie brengen. Consistent met de toenames in de forskoline-gestimuleerde IT, verhoogt deze verbinding de open waarschijnlijkheid (Po) van G551D-, F508del-, en wild-type CFTR met respectievelijk ~6-voudig, ~5-voudig en ~2-voudig, wat aangeeft dat het direct inwerkt op CFTR om de gating-activiteit te verhogen. In primair gekweekte menselijke CF bronchiale epitheelcellen (HBE) die de G551D en F508del CFTR-mutaties dragen, verhoogt Ivacaftor de forskoline-gestimuleerde IT krachtig met ~10-voudig van 5% tot een maximaal niveau van 48% van dat gemeten in niet-CF HBE, met een EC50 van 236 nM, wat een ~70-voudig hogere potentie vertoont in vergelijking met de veelgebruikte CFTR-potentiator genisteïne, die een EC50 van 16 μM heeft. In HBE met F508del homozygote CFTR veroorzaakt het een significante toename van de forskoline-gestimuleerde IT met een EC50 van 22 nM, in mindere mate van 4% tot 16% van niet-CF HBE in vergelijking met het effect in G551D/F508del HBE. Door CFTR-potentiëring remt deze verbinding overmatige ENaC-gemedieerde Na+ en vochtabsorptie met een IC50 van 43 nM, en vermindert de respons, wat resulteert in een toename van het oppervlaktevocht en de trilhaarcoherentie (CBF) in G551D/F508del HBE.

Kinase Assay
Ussing Kamer Opnames
Het effect van Ivacaftor (VX-770) op CFTR-gemedieerde Cl- secretie wordt gekarakteriseerd door het meten van de CFTR-gemedieerde IT in kamers met behulp van recombinante Fisher rat schildklier (FRT) cellen die G551D of F508del CFTR tot expressie brengen. Cellen worden gekweekt op Costar Snapwell celkweek inserts die op 37 °C worden gehouden voor de opname. De celkweek inserts worden gemonteerd in een Ussing kamer om IT op te nemen in de voltage-clamp modus (Vhold = 0 mV). Voor FRT cellen wordt een basolateraal tot apicaal Cl- gradiënt ingesteld. De basolaterale badoplossing bevat 135 mM NaCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 2.4 mM K2HPO4, 0.6 mM KHPO4, 10 mM N-2-hydroxyethylpiperazine-N
Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot PPARγ / pERK NLRP3 Rδf508
S1144-WB1
30498130
Immunofluorescence F-actin
S1144-IF1
30498130

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT06331000 Not yet recruiting
Cystic Fibrosis
University Hospital Strasbourg France
 March 2024 --
NCT05519020 Recruiting
Cystic Fibrosis
Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
 July 27 2022 --
NCT04254705 Withdrawn
Cystic Fibrosis
Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|KU Leuven|University of Lisbon
 March 1 2020 Not Applicable
NCT03085485 Completed
Chronic Obstructive Pulmonary Disease|Chronic Bronchitis
University of Alabama at Birmingham|National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 March 16 2017 Phase 2