Home Proteases Proteasome Remmer Delanzomib

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Delanzomib Proteasome Remmer

Cat.Nr.: S1157

Delanzomib is een oraal actieve remmer van de chymotrypsine-achtige activiteit van het proteasoom met een IC50 van 3,8 nM, met slechts marginale remming van de trypsine- en peptidylglutamylactiviteiten van het proteasoom. Fase 1/2.
Delanzomib Proteasome Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 413.28

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: S115701 DMSO]83 mg/mL]false]Ethanol]83 mg/mL]false]Water]Insoluble]false Zuiverheid: 99.25%
  • Genoemd in Nature Medicine voor zijn topkwaliteit
  • COA
  • NMR
  • HPLC
  • SDS
  • Datasheet
99.25

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 413.28 Formule

C21H28BN3O5

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 847499-27-8 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen CEP-18770 Smiles B(C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1=CC=CC(=N1)C2=CC=CC=C2)(O)O

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 83 mg/mL (200.83 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 83 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Chymotrypsin-like proteasome
3.8 nM
In vitro

CEP-18770 demonstrates marginal prevention of the tryptic and peptidyl gultamyl activities of the protesome. CEP-18770 inhibits A2780 ovarian cancer cells, PC3 prostate cancer, H460, LoVo colon cancer, RPMI8226 multiple myeloma cancer and HS-Sultan anaplastic non-Hodgkin lymphoma with IC50 values of 13.7, 22.2, 34.2 11.3, 5.6 and 8.2 nM, respectively. CEP-18770 blocks the ubiquitin-proteasome pathway in several MM and in the chronic myelogenous leukemia cell line, K562. CEP-18770 causes an accumulation of ubiquitinated proteins over 4 to 8 hours. IκBα degradation is completely blocked by pretreatment with CEP-18770. CEP-18770 significantly inhibits high levels of NF-κB activity in both RPMI-8226 and U266 cells. The time- and concentration-dependent suppression of NF-kB DNA-binding activity in MM cell lines by CEP-18770 leads to a decrease of expression of several NF-κB-modulated genes mediating the growth and survival of tumor cells including IkBα itself, the X-chromosome-linked inhibitor-of-apoptosis protein (XIAP), the pro-inflammatory cytokines TNF-α and interleukin-1β (IL-1β), the intracellular adhesion molecule (ICAM1), and the pro-angiogeneic factor vascular endothelial growth factor. The expression of these NF-κB–mediated genes are associated with more favorable clinical responsiveness to this agent, highlighting their potential prognostic value in response to CEP-18770 exposure. The proapoptotic activity of CEP-18770 against MM is not limited solely to tumor-derived MM cell lines, but extends to primary MM explants from relapsed or refractory patients. In addition, CEP-18770 in combination produces synergistic inhibition of MM cell viability in vitro.
Kinase Assay
Onderzoek van proteasoomactiviteit in cellysaten
Menselijke multipel myeloomcellen worden tweemaal gewassen met koude fosfaatgebufferde zoutoplossing, gepelleteerd en gelyseerd met één volume glazen kralen (<106 micron, zuurgewassen) en een gelijk volume homogenisatiebuffer (50 mM Tris (pH 7.4), 1 mM dithiothreitol, 5 mM MgCl2, 2 mM ATP en 250 mM sucrose) door vortexen op hoge snelheid gedurende 15-30 min bij 4 °C. Kralen, membraanfracties, kernen en celresten worden vervolgens uit het supernatant verwijderd door centrifugeren bij 16.000 g gedurende 5 min. Het eiwitgehalte van extracten wordt gekwantificeerd met behulp van de Bradford-analyse. Proteasoomactiviteit wordt gemeten zoals hieronder beschreven. Gelijke hoeveelheden (doorgaans 60 g) eiwit worden gedenatureerd door koken in reducerende monsterbuffer, gescheiden door 12,5% SDS-PAGE en elektrotransfer naar polyvinylideenfluoride (PVDF) membranen. Immunoblotting wordt uitgevoerd met behulp van een dansyl-sulfonamidohexanoyl polyklonaal antilichaam (1:7.500, konijn) en mierikswortelperoxidase-gekoppeld geiten- of varkensanti-konijn secundair antilichaam, gevolgd door versterkte chemiluminescentie.
In vivo

CEP-18770 reveals sustained dose-related relative tumor weight inhibition. CEP-18770 leads to dose-related complete tumor regressions, which results in a 50% incidence of CR at its maximally tolerated dose (MTD) of 1.2 mg/kg intravenously.  CEP-18770 reveals dose-related increase in the incidence of tumor-free mice by the completion of these studies (120 days after tumor transplantation). Oral administration of CEP-18770 produces a marked decrease in tumor weight and notable dose-related incidence of complete tumor regression with minimal changes in animal body weight over the course of the 120 day studies. Equiactive doses of CEP-18770 reveal a greater and more sustained dose-related inhibition of tumor proteasome activity, corresponding temporarily with maximum induction of caspase-3 and 7 activity. The maximum apoptotic signal is 2.5 fold greater for CEP-18770. In contrast, proteasome inhibition profiles of CEP-18870 are comparable in the normal peripheral mouse tissues examined (liver, lungs, whole blood, and brain [no activity]) in both their magnitude and their duration. No proteasome inhibition is detected in brain tissue at any time point for either CEP-18770 or.  Single agent CEP-18770 PO also shows marked anti-MM effects in these xenograft models
Referenties

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT01348919 Completed
Multiple Myeloma
Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.
 August 3 2011 Phase 1|Phase 2
NCT01023880 Terminated
Multiple Myeloma
Cephalon|Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.
 January 2010 Phase 1|Phase 2
NCT00572637 Completed
Solid Tumors|Lymphoma Non-Hodgkin
Ethical Oncology Science
 November 2007 Phase 1