Home JAK/STAT JAK Remmer Fedratinib (TG101348)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Fedratinib (TG101348) JAK2-remmer

Cat.Nr.S2736

Fedratinib (SAR302503, TG101348) is een selectieve remmer van JAK2 met een IC50 van 3 nM in celvrije assays, 35- en 334-voudig selectiever voor JAK2 versus JAK1 en JAK3. Fedratinib remt ook FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) en RET (c-RET) met een IC50 van respectievelijk 15 nM en 48 nM. Fedratinib heeft potentiële antineoplastische activiteit. Fedratinib remt de proliferatie en induceert apoptosis. Fase 2.
Fedratinib (TG101348) JAK Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 524.68

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.99%
99.99

Producten Vaak Samen Gebruikt Met Fedratinib (TG101348)

Momelotinib (CYT387)

This compound and Momelotinib are new JAK inhibitors being tested for managing myeloproliferative neoplasms.

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
H1975 Apoptosis Assay 0.5-2 μM 12-48 h DMSO induces apoptosis in both dose- and time- dependent manner 25869210
H1650 Apoptosis Assay 0.5-2 μM 12-48 h DMSO induces apoptosis in both dose- and time- dependent manner 25869210
H1975 Function Assay 0.25-1 μM 24 h DMSO inhibits expression of apoptosis-related protein Bcl-XL, Bcl-2, survivin, XIAP 25869210
H1650 Function Assay 0.25-1 μM 24 h DMSO inhibits expression of apoptosis-related protein Bcl-XL, Bcl-2, survivin, XIAP 25869210
H1975 Growth Inhibition Assay 1 μM 48 h DMSO sensitizes cells to the cytotoxicity of erlotinib 25869210
H1650 Growth Inhibition Assay 1 μM 48 h DMSO sensitizes cells to the cytotoxicity of erlotinib 25869210
CD4+ T Function Assay 0.01-1 μM 48 h DMSO reduces the phosphorylation levels of JAK2 and STAT3  25572535
Caco-2  Function Assay 0-120 μM 7 min inhibits thiamine uptake with an IC50 of 2.1 µM 25063672
Caco-2  Function Assay 10/50/100 μM 2 h decreases the flux of [3H]thiamine across the monolayer with IC50 of 6.5 μM 25063672
HEK293 MSR  Function Assay 0-10 μM 7 min inhibits hTHTR2 with an IC50 of 1.2 µM 25063672
MedB-1 Function Assay 1/2 μM 24 h decreases STAT6 phosphorylation concentration dependently 24977668
U2940 Function Assay 1/2 μM 24 h decreases STAT6 phosphorylation concentration dependently 24977668
K1106 Function Assay 1/2 μM 24 h decreases STAT6 phosphorylation concentration dependently 24977668
K562 Growth Inhibition Assay 0-1 μM 72 h inhibits K562 cell proliferation at high concentration 24775308
MDA-MB-468  Growth Inhibition Assay 3 µM 48 h enhanced sibcl6 induced loss of cell viability  24662818
MDA-MB-468 Growth Inhibition Assay 0-4 μM 48 h results significant loss of viability compared to RI-BPI alone 24662818
L428 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 48 h inhibits cell growth significantly 24610827
KMH2 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 48 h inhibits cell growth significantly 24610827
L1236 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 48 h inhibits cell growth significantly 24610827
SUPHD1 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 48 h inhibits cell growth significantly 24610827
HDLM2 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 48 h inhibits cell growth significantly 24610827
K1106P Growth Inhibition Assay 0-5 μM 48 h inhibits cell growth significantly 24610827
L428 Apoptosis Assay 0/0.625/1.25 μM 48 h induces the apoptosis  24610827
KMH2 Apoptosis Assay 0/0.625/1.25 μM 48 h induces the apoptosis  24610827
L1236 Apoptosis Assay 0/0.625/1.25 μM 48 h induces the apoptosis  24610827
SUPHD1 Apoptosis Assay 0/0.625/1.25 μM 48 h induces the apoptosis  24610827
HDLM2 Apoptosis Assay 0/0.625/1.25 μM 48 h induces the apoptosis  24610827
K1106P Apoptosis Assay 0/0.625/1.25 μM 48 h induces the apoptosis  24610827
L428 Function Assay 0-5 μM 24 h inhibits JAK2/STAT signaling 24610827
KMH2 Function Assay 0-5 μM 24 h inhibits JAK2/STAT signaling 24610827
L1236 Function Assay 0-5 μM 24 h inhibits JAK2/STAT signaling 24610827
SUPHD1 Function Assay 0-5 μM 24 h inhibits JAK2/STAT signaling 24610827
HDLM2 Function Assay 0-5 μM 24 h inhibits JAK2/STAT signaling 24610827
K1106P Function Assay 0-5 μM 24 h inhibits JAK2/STAT signaling 24610827
MM.1S  Growth Inhibition Assay IC50=1-3 μM 24584101
TpoR JAK2 WT Growth Inhibition Assay IC50=1.4 (1.3–1.5) μM 24251790
TpoR JAK2 V617F Growth Inhibition Assay IC50=0.8 (0.7–0.9) μM 24251790
TpoR W515L Growth Inhibition Assay IC50=0.8 (0.7–1.0) μM 24251790
Bcr-abl Growth Inhibition Assay IC50=2.7 (2.2–3.3) μM 24251790
JAK2 TW Growth Inhibition Assay IC50=1.8 (1.5–2.3) μM 24251790
JAK2 V617F Growth Inhibition Assay IC50=0.6 (0.6–0.7) μM 24251790
MedB-1 Growth Inhibition Assay 4 μM 24/48/72 h DMSO inhibits cell growth time dependently 23852366
K1106 Growth Inhibition Assay 4 μM 24/48/72 h DMSO inhibits cell growth time dependently 23852366
U2940 Growth Inhibition Assay 4 μM 24/48/72 h DMSO inhibits cell growth time dependently 23852366
FE-PD Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=9.5 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
HEL Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=1.5 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
K-562 Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=2.5 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
L-82 Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=0.98 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
MAC-1 Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=0.52 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
MAC-2A Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=0.69 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
MAC-2B Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=0.54 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
MY-LA Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=2.1 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
NC-NC Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=1.0 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
SE-AX Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=1.5 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
SR-786 Growth Inhibition Assay 0.063-4 μM IC50=4.6 μM, inhibits cell growth dose dependently 23372669
M-MOK  Growth Inhibition Assay 25 µM  24/48/72 h DMSO inhibits cell growth time dependently 21853157
HEL Growth Inhibition Assay IC50=305 nM 18394554
Ba/F3 JAK2V617F Growth Inhibition Assay IC50=270 nM 18394554
MV4-11 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MV4-11 cells after 72 hrs by celltiter-blue assay, EC50 = 0.079 μM. 28280261
MM1S Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MM1S cells after 72 hrs by trypan blue exclusion assay, IC50 = 1 μM. 28280261
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht 524.68 Formule

C27H36N6O3S

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 936091-26-8 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen SAR302503 Smiles CC1=CN=C(N=C1NC2=CC(=CC=C2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)NC3=CC=C(C=C3)OCCN4CCCC4

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (190.59 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
JAK2
(Cell-free assay)
3 nM
JAK2 (V617F)
(Cell-free assay)
3 nM
FLT3
(Cell-free assay)
15 nM
RET
(Cell-free assay)
48 nM
In vitro

Fedratinib (TG101348) remt significant JAK2 V617F, Flt3 en Ret met een IC50 van respectievelijk 3 nM, 15 nM en 48 nM. Deze verbinding heeft een IC50 die ~300-voudig hoger is voor de nauw verwante JAK3 en is een minder potente remmer van de JAK1- en TYK2-familieleden. Het remt de proliferatie van een menselijke erythroblastische leukemie (HEL) cellijn die de JAK2V617F-mutatie bevat, evenals een murine pro-B cellijn die menselijke JAK2V617F tot expressie brengt (Ba/F3 JAK2V617F), met een IC50 van respectievelijk 305 nM en 270 nM. TG-101348 remt ook de proliferatie van parentale Ba/F3-cellen tot een vergelijkbaar niveau, met een IC50 van ~420 nM. De behandeling ervan vermindert de STAT5-fosforylering bij concentraties die parallel lopen met de concentraties die nodig zijn om celproliferatie te remmen. TG101348 induceert apoptosis in zowel HEL- als Ba/F3 JAK2V617F-cellen op een dosisafhankelijke manier. Het vertoont geen proapoptotische activiteit in controle normale menselijke dermale fibroblasten bij concentraties tot 10 μM, en de antiproliferatieve IC50 tegen fibroblasten is >5 μM. Deze verbindingbehandeling vermindert de GATA-1-expressie, die geassocieerd is met erytroïde-scheefheid van JAK2V617F+ progenitor differentiatie, en remt STAT5 evenals GATA S310-fosforylering. TG101348 remt de proliferatie van HMC-1.1 (KITV560G)-cellen, met een enigszins lagere potentie dan HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)-cellen, met een IC50 van respectievelijk 740 nM en 407 nM.

Kinase Assay
Celvrije Kinase Activiteit Assays
Fedratinib (TG101348) IC50-waarden worden commercieel bepaald met behulp van de InVitrogen kinase profiling service voor een 223 kinase screening die JAK2 en JAK2V617F omvatte, of Carna Biosciences voor de screening van alle Janus kinase-familieleden, inclusief JAK1 en Tyk2. De ATP-concentratie wordt ingesteld op ongeveer de Km-waarde voor elke kinase.
In vivo

Fedratinib (TG101348) heeft potentieel voor een effectieve behandeling van JAK2V617F-geassocieerde myeloproliferatieve ziekten (MPD). Bij behandelde dieren is er een statistisch significante reductie van hematocriet en leukocytenaantal, een dosisafhankelijke reductie/eliminatie van extramedullaire hematopoëse, en, althans in sommige gevallen, bewijs voor attenuatie van myelofibrose, gecorreleerd met surrogaat eindpunten, waaronder reductie/eliminatie van JAK2V617F ziektelast, onderdrukking van endogene erytroïde kolonieformatie, en in vivo remming van JAK-STAT signaaltransductie. Er zijn geen duidelijke toxiciteiten en geen effect op het aantal T-cellen. Orale toediening van deze verbinding (120 mg/kg) remt significant de PV-progenitor erytroïde differentiatie in vivo.

Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot p-JAK2 / p-STAT1 / p-STAT3 / p-STAT6 / p-STAT5 / JAK2 c-Myc / PIM1
S2736-WB1
24610827
Growth inhibition assay Cell proliferation
S2736-viability1
24610827

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT04955938 Recruiting
IDH Mutation|IDH1 Mutation|IDH2 Gene Mutation|Blood Cancer|Myeloproliferative Neoplasm
University of Chicago
 October 29 2021 Phase 1
NCT05051553 Completed
Healthy Volunteers
Bristol-Myers Squibb
 September 21 2021 Phase 1
NCT04702464 Completed
Healthy Volunteers
Celgene|Impact Biomedicines Inc. a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation
 January 12 2021 Phase 1
NCT03983161 Completed
Healthy Volunteers|Hepatic Impairment
Celgene|Impact Biomedicines Inc. a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation
 September 4 2019 Phase 1
NCT03983239 Completed
Healthy Volunteers
Celgene|Impact Biomedicines Inc. a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation
 June 21 2019 Phase 1