uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Linifanib (ABT-869) VEGFR/PDGFR-remmer

Name: Linifanib (ABT-869)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1003
Rating: 5 (34 reviews)

Cat.Nr.: S1003

Linifanib (ABT-869, AL39324, RG3635) is een nieuwe, potente ATP-competitieve VEGFR/PDGFR-remmer voor KDR, CSF-1R, Flt-1/3 en PDGFRβ met een IC50 van respectievelijk 4 nM, 3 nM, 3 nM/4 nM en 66 nM, voornamelijk effectief in mutante kinase-afhankelijke kankercellen (d.w.z. FLT3). Deze verbinding induceert autophagy en apoptosis, en bevindt zich in fase 3.

Linifanib (ABT-869) VEGFR Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 375.41

Ga naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.76%

99.76

Gerelateerde doelwitten	EGFR FGFR PDGFR c-Met Src MEK CSF-1R HER2 FLT3 c-Kit
Overige VEGFR Inhibitoren	SAR131675 SU 5402 Cediranib (AZD2171) Vatalanib (PTK787) 2HCl Anlotinib (AL3818) Dihydrochloride Apatinib (YN968D1) Apatinib (YN968D1) mesylate Ki8751 Semaxanib (SU5416) ZM 323881 HCl

Celkweek, behandeling & werkconcentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen	Assaytype	Incubatietijd	Activiteitsbeschrijving
mouse 3T3 cells	Function assay		Inhibition of VEGF-induced human KDR phosphorylation in mouse 3T3 cells by ELISA, IC50=0.004 μM
Sf9 insect cells	Function assay	120 mins	Inhibition of recombinant GST-tagged VEGFR2 expressed in Sf9 insect cells after 120 mins by Kinase-Glo assay, IC50=5 nM
human MOLM13 cells	Cytotoxicity assay	72 h	Cytotoxicity against human MOLM13 cells harboring mutant FLT3 after 72 hrs by MTS assay, GI50=0.037 μM
human MV4-11 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against FLT3/ITD harboring human MV4-11 cells after 72 hrs by MTS method, GI50=0.04 μM
human MOLT4 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against human MOLT4 after 72 hrs by MTS method, GI50=6.7 μM
RS4:11 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against human RS4:11 cells expressing wild type FLT3 after 72 hrs by MTS method, GI50=9.2 Μm
U937 cells	Proliferation assay	72 h	Antiproliferation activity against human FLT3 gene-deficient U937 cells after 72 hrs by MTS method, GI50=19 μM
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Moleculair gewicht	375.41	Formule	C₂₁H₁₈FN₅O	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	796967-16-3	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel
Synoniemen	AL39324,RG3635			Smiles	CC1=CC(=C(C=C1)F)NC(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=C4C(=CC=C3)NN=C4N

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 75 mg/mL (199.78 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	10.000mg/ml (26.64mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 200 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	VEGFR1/FLT1 (Cell-free assay) 3 nM CSF-1R (Cell-free assay) 3 nM VEGFR2/KDR (Cell-free assay) 4 nM FLT3 (Cell-free assay) 4 nM Kit (Cell-free assay) 14 nM PDGFRβ (Cell-free assay) 66 nM Tie-2 (Cell-free assay) 170 nM VEGFR3/FLT4 (Cell-free assay) 190 nM
In vitro	Linifanib (ABT-869) shows inhibitory activity to Kit, PDGFRβ and Flt4 with IC50 values of 14 nM, 66 nM and 190 nM in kinase assays. It also inhibits ligand-induced KDR, PDGFRβ, Kit, and CSF-1R phosphorylation with IC50 values of 2 nM, 2 nM, 31 nM and 10 nM at the cellular level, though this cellular potency could be affected by serum protein. The compound suppresses VEGF-stimulated HUAEC proliferation with an IC50 of 0.2 nM. While it has weak activity against tumor cells not induced by VEGF or PDGF, it is effective against MV4-11 leukemia cells (with constitutively active form of Flt3) with an IC50 of 4 nM. It causes a decrease in S and G2-M phases with a corresponding increase in the sub-G0-G1 apoptotic population in MV4-11 cells. This compound binds to the ATP-binding site of CSF-1R with a K_i of 3 nM. At 10 nM, it exhibits reduced phosphorylation of Akt at Ser473 and decreased phosphorylation of GSK3β at Ser9 in Ba/F3 FLT3 ITD cell lines.
Kinase Assay	Kinase assays
Kinase Assay	De potenties (IC50-waarden) worden bepaald door assays van actieve kinase-domeinen gekloond en tot expressie gebracht in baculovirus met behulp van het FastBac baculovirus expressiesysteem of commercieel verkregen. Voor tyrosinekinase-assays wordt een gebiotinyleerd peptidesubstraat dat een enkele tyrosine bevat, gebruikt met 1 mM ATP, een met Eu-cryptaat gelabeld anti-fosfotyrosine-antilichaam (PT66) en Strepavidine-APC in een homogene tijdsopgeloste fluorescentieassay. Serine/threonine-kinases worden getest met 5 μM ATP, [³³P]ATP en een gebiotinyleerd peptidesubstraat met peptidevangst en incorporatie van ³³P bepaald met behulp van een SA-Flashplate. Deze verbinding wordt getest in meerdere concentraties, bereid door seriële verdunning van een DMSO-stockoplossing van Linifanib (ABT-869). De concentratie die resulteert in 50% remming van de activiteit wordt berekend met behulp van niet-lineaire regressieanalyse van de concentratie-responsgegevens.
In vivo	Linifanib (ABT-869) (0.3 mg/kg) results in complete inhibition of KDR phosphorylation in lung tissue. It also inhibits the edema response with ED50 of 0.5 mg/kg. This compound (7.5 and 15 mg/kg, bid) significantly inhibits both bFGF- and VEGF-induced angiogenesis in the cornea. It inhibits tumor growth in flank xenograft models including HT1080, H526, MX-1 and DLD-1 with ED75 from 4.5-12 mg/kg. Linifanib also shows efficacy in A431 and MV4-11 xenografts at low dose levels. It (12.5 mg/kg bid) reveals a decrease of microvasculure density in MDA-231 xenograft. This compound shows a C_max and AUC_{24 hours} with 0.4 μg/mL and 2.7 μg•hour/mL in HT1080 fibrosarcoma model.
Referenties	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648572/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21471285/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930332/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/

Toepassingen (Applications)

Methoden	Biomarkers	Afbeeldingen	PMID
Western blot	phospho-FLT3 / FLT3 Beclin-1 / ATG5 / ATG7 / p62 p-PDGFRβ / PDGFRβ/ p-AKT / AKT / p-mTOR / mTOR / p-S6K		21471285
Immunofluorescence	LC3		25327881

Informatie klinische proef (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT01401933	Completed	Advanced Solid Tumors	Abbott	May 2011	Phase 1
NCT01381341	Completed	Advanced Solid Tumors	Abbott	May 2011	Phase 1
NCT01114191	Completed	Solid Tumors	Abbott	May 2010	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):