Ticagrelor

Ticagrelor is een actief medicijn dat geen metabolische activering nodig heeft na intestinale absorptie. Het concurreert niet direct met ADP op de ADP-bindingsplaats, maar bezet een aangrenzende bindingsplaats en werkt op een allosterische manier, wat resulteert in een reversibele conformationele verandering van de receptor. Deze verbinding bindt reversibel aan de receptor en vertoont een snelle aanvang en einde van het effect. Bindingsstudies in rh-P2Y12-receptor-getransfecteerde CHO-K1-cellen geven aan dat deze verbinding een potente, snelle en reversibele binding vertoont, met een K_d van 10,5 nM, een k_on (associatieconstante) van 0,00011/(nM •s), een k_off (dissociatieconstante) van 0,00087/s, en halfwaardetijden van 4 min voor binding en 14 min voor ontbinding, wat aangeeft dat de omvang van de plaatjesaggregatieremming afhankelijk is van de concentraties van het medicijn dat beschikbaar is om aan plaatjes te binden. [1]

Deze chemische stof remt matig de CYP2C9-activiteit in microsomen van menselijke lever, terwijl het weinig of geen remming vertoont van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1. In microsomen van menselijke lever remt het de 4-hydroxylatie van midazolam, terwijl het de 1_-hydroxylatie van midazolam activeert. Geëvalueerd in verse menselijke hepatocyten, is deze verbinding geen inducer van CYP1A2 of CYP3A4. [3]

De absorptie van ticagrelor is snel met een t_max van 1,3-2 uur. En de C_max en het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd 0 tot oneindig nemen toe op een ogenschijnlijk dosisproportionele manier over het bestudeerde dosisbereik, wat wijst op lineaire farmacokinetiek. De gemiddelde halfwaardetijd in de terminale fase (t_1/2) is ongeveer 7-8,5 uur voor deze verbinding. Remming van plaatjesaggregatie (IPA) is dosisgerelateerd en is bijna volledig na 2 uur bij doses van 100-400 mg. Deze chemische stof wordt goed verdragen, zonder ernstige of dosisgerelateerde bijwerkingen of opmerkelijke veranderingen in laboratoriumwaarden. [2]

• Bindingsassays met P2Y12-getransfecteerde CHO-K1- of menselijke bloedplaatjesmembranen

  Membranen (5 μg eiwit) worden toegevoegd aan een 96-wells plaat met [¹²⁵I]AZ11931285 (125 pM), [³H]ADP (10 nM) of [³³P]2MeS-ADP (62,5 pM), de vereiste concentratie van de competitor, en een voldoende volume buffer (50 mM Tris, 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, en 0,1% nucleotidevrij BSA, pH 7.4) om het totale volume in elk well op 200 μL te brengen. Bindingsstudies met bloedplaatjesmembranen en [³H]ADP worden uitgevoerd in aanwezigheid van 100 μM (eindconcentratie) MRS2179 om binding aan P2Y1 te voorkomen. De signaal-ruisverhoudingen voor P2Y12-getransfecteerde CHO-K1-cellen zijn ongeveer 14 voor [³H]ADP (specifiek signaal: 895 c.p.m.), 24 voor [³³P]2MeSADP (specifiek signaal: 3308 c.p.m.) en 24 voor [¹²⁵I]AZ11931285 (specifiek signaal: 3308 c.p.m.). Voor de studies met bloedplaatjesmembranen zijn de signaal-ruisverhoudingen ongeveer 2 voor [³³P]2MeS-ADP en [³H]ADP en 1,5 voor [¹²⁵I]AZ11931285, met een specifiek signaal tussen 100 en 400 c.p.m. In deze studie wordt een incubatietijd van 1 uur bij 30 癈 gebruikt om volledig evenwicht te bereiken. Daarna wordt vrije radioligand gescheiden van gebonden radioligand en geteld zoals hierboven beschreven.

• Cellijnen

  BMDMs

• Concentraties

  20 μM

• Incubatietijd

  30 minutes

• Methode

  Cells were treated with indicated concentration of this compound for 30 minutes.