Pifithrin-α (PFTα) Hhydrobromide

Pifithrin-α remt p53-afhankelijke transactivatie van p53-responsieve genen in ConA-cellen. Pifithrin-α (10 μM) remt apoptotische celdood van C8-cellen geïnduceerd door Dox, Taxol, cytosine arabinoside. Pifithrin-α remt p53-afhankelijke groeistop van menselijke diploïde fibroblasten als reactie op DNA-schade, maar heeft geen effect op p53-deficiënte fibroblasten. Pifithrin-α kan de nucleaire import of export (of beide) van p53 moduleren of de stabiliteit van nucleaire p53 verminderen. [1] Pifithrin-α (100-200 nM) onderdrukt volledig de camptothecine-geïnduceerde toename van het niveau van p53 DNA-binding, evenals het p53-responsieve gen Bax in hippocampale cellen. Pifithrin-α verlaagt ook het basale niveau van p53 DNA-bindingactiviteit. Pifithrin-α (200 nM) beschermt gekweekte hippocampale neuronen tegen celdood geïnduceerd door DNA-beschadigende middelen. Pifithrin-α (200 μM) stabiliseert mitochondriale functie, onderdrukt caspase-activering en beschermt gekweekte hippocampale neuronen tegen celdood geïnduceerd door glutamaat en amyloïde β-peptide. [2] Pifithrin α kan, naast p53, hittestress- en glucocorticoïdreceptor-signalering onderdrukken, maar heeft geen effect op nucleaire factor-kappaB-signalering. Pifithrin α (10 μM) vermindert activering van hittestress-transcriptiefactor (HSF1) en verhoogt de celgevoeligheid voor hitte. Pifithrin α (10 μM) vermindert activering van de glucocorticoïdreceptor en redt muisthymocyten van apoptotische celdood na behandeling in HeLa-cellen. [3] PFTalpha blokkeert p53-gemedieerde inductie van p21/Waf-1 in humane embryonale niercellen. [4]

Pifithrin-α (2,2 mg/kg i.p.) behandeling redt muizen (C57BL en Balb/c) van beide stammen volledig van 60% dodelijke doses gammastraling (8 Gy voor C57BL en 6 Gy voor Balb/c). Met Pifithrin-α geïnjecteerde muizen verloren minder gewicht dan bestraalde muizen die niet voorbehandeld waren met Pifithrin-α. Pifithrin-α (2,2 mg/kg) heft p53-afhankelijke regulatie van DNA-replicatie op na volledige lichaamsbestraling bij muizen. [1] Pifithrin-α (2 mg/kg i.p.) 30 minuten voorafgaand aan de occlusie van de middelste hersenslagader bij muizen vermindert ischemisch hersenletsel en beschermt hippocampale neuronen tegen excitotoxische schade. [2] Pifithrin α (3,6 μg/kg i.p.) remt Dex-geïnduceerde degeneratie van de thymus bij muizen. [3] Pifithrin α (2 mg/kg) resulteert in een significant lagere mate van motorische handicap bij ratten die een tijdelijke occlusie van de middelste hersenslagader ondergaan in vergelijking met controles. Dieren behandeld met Pifithrin α hebben minder motorische handicap en kleinere infarcten wanneer het medicijn tot een uur na het begin van de beroerte wordt toegediend. Pifithrin α resulteert in significant lagere motorische handicapscores bij ratten dan bij de met vehikel behandelde dieren 7 dagen post-operatief. Pifithrin α resulteert in een significante vermindering van apoptose bij ratten, zoals aangegeven door Tunel en caspase 3-kleuring. [5]

• Cellijnen

  HCT116 and Hela cells

• Concentraties

  ~10 μM

• Incubatietijd

  48 hours

• Methode

  At the end of cell treatments, the number of attached cells is estimated by staining with 0.25% crystal violet in 50% methanol, followed by elution of the dye with 1% SDS. Optical density (530 nm) reflecting the number of stained cells is determined with a Bio-Tek EL311 microplate reader. Cell viability in suspension of short term culture of primary thymocytes is determined by their staining with 0.1% of methyl blue and microscopic counting of blue (dead) cells.

• Dierlijke modellen

  C57BL and Balb/c mice

• Doseringen

  2.2 mg/kg

• Toediening

  Intraperitoneal injection