PF-04691502

Catalogusnr.S2743 Batch:S274303

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C22H27N5O4
Molecuulgewicht 425.48 CAS-nr. 1013101-36-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro 5%TFA 6.06 mg/mL (14.24 mM)
DMSO Insoluble
Water Insoluble
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving PF-04691502 (PF4691502) is een ATP-competitieve PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR duale remmer met Ki van 1,8 nM/2,1 nM/1,6 nM/1,9 nM en 16 nM in celvrije assays, weinig activiteit tegen Vps34, AKT, PDK1, p70S6K, MEK, ERK, p38 of JNK. Deze verbinding induceert apoptose. Fase 2.
Doelen
PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 P-Akt (S473)
(Cell-free assay)		 Meer bekijken
1.6 nM(Ki) 1.8 nM(Ki) 1.9 nM(Ki) 2.1 nM(Ki) 3.8 nM
In vitro

PF-04691502 remt krachtig recombinant klasse I PI3K en mTOR in biochemische assays en onderdrukt de transformatie van aviaire fibroblasten gemedieerd door wild-type PI3K γ, δ, of mutante PI3Kα. In PIK3CA-mutante en PTEN-gedeleteerde kankercellijnen vermindert deze verbinding de fosforylering van AKT T308 en AKT S473 (IC(50) van respectievelijk 7,5-47 nM en 3,8-20 nM) en remt het de celproliferatie (IC(50) van 179-313 nM). Het remt de mTORC1-activiteit in cellen, zoals gemeten door PI3K-onafhankelijke nutriënt-gestimuleerde assay, met een IC(50) van 32 nM en remt de activering van PI3K en mTOR stroomafwaartse effectoren, waaronder AKT, FKHRL1, PRAS40, p70S6K, 4EBP1 en S6RP. Kortetermijnblootstelling aan deze chemische stof remt voornamelijk PI3K, terwijl de mTOR-remming 24 tot 48 uur aanhoudt. Deze verbinding induceert celcyclus G(1)-arrestatie, gepaard gaand met opregulatie van p27 Kip1 en reductie van Rb.

In Vivo

Antitumoractiviteit van PF-04691502 wordt waargenomen in U87 (PTEN null), SKOV3 (PIK3CA mutatie) en niet-kleincellige longcarcinoom xenografts. Deze verbinding remt de tumorgroei na 7 dagen met 72%. FDG-PET-beeldvorming toonde aan dat het het glucosemetabolisme drastisch vermindert. Weefselbiomarkers van PI3K/mTOR-pathway-activiteit, p-AKT (S473) en p-RPS6 (S240/244), worden ook drastisch geremd na de behandeling.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • Kinase Assay

    De fluorescentiepolarisatieassay voor ATP-competitieve remming wordt als volgt uitgevoerd: mPI3Kα-verdunningsoplossing (90 nM) wordt bereid in verse assaybuffer (50 mM Hepes pH 7,4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0,05% CHAPS) en op ijs bewaard. De enzymreactie bevat 0,5 nM muis PI3Kα (p110α/p85α-complex gezuiverd uit insectencellen), 30 μM PIP2, PF-04691502 (0, 1, 4 en 8 nM), 5 mM MgCl2 en tweevoudige seriële verdunningen van ATP (0–800 μM). Het uiteindelijke dimethylsulfoxide is 2,5%. De reactie wordt geïnitieerd door de toevoeging van ATP en na 30 minuten beëindigd met 10 mM EDTA. In een detectieplaat wordt 15 μL detectie-/probe-mengsel dat 480 nM GST-Grp1PH-domein en 12 nM TAMRA-gelabeld fluorescerend PIP3 in assaybuffer bevat, gemengd met 15 μL kinase-reactiemengsel. De plaat wordt 3 minuten geschud en 35 tot 40 minuten geïncubeerd voordat deze op een LJL Analyst HT wordt afgelezen.
Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    BT20, U87MG, and SKOV3 cells

  • Concentraties

    0-3 mM

  • Incubatietijd

    3 days

  • Methode

    BT20, U87MG, and SKOV3 cells are plated at 3,000 cell/well in 96-well culture plates in growth medium with 10% FBS. Cells are incubated overnight and treated with DMSO (0.1% final) or serial diluted this compound for 3 days. Resazurin is added to 0.1 mg/mL. Plates are incubated at 37 °C in 5% CO2 for 3 hours. Fluorescence signals are read as emission at 590 nm after excitation at 530 nm. IC50 values are calculated by plotting fluorescence intensity to drug concentration in nonlinear curve
Dierstudie:

[2]
  • Dierlijke modellen

    LSL-KrasG12D heterozygous mice (B6.129-Kras tm4Tyj) and Ptendel mice (c;129S4-Pten tm1Hwu/J), Orthotopic transplant of ovarian tumors

  • Doseringen

    daily at either 7.5 or 10 mg/kg

  • Toediening

    Administered via oral gavage

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21750219/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21632463/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22684718/

Klantproductvalidatie

BMDMs from WT animals were treated with different concentrations of PI3K inhibitors (500 nmol/L PF4691502, PI-103, BKM120 and 25 μmol/L SF1126) followed by hypoxia for 4 hours for Western blots. These macrophages were either used for lysate preparation (nuclear extracts for HIFα or WCE for pAKT and AKT) and Western blot analysis.

Gegevens van [ Mol Cancer Res , 2014 , 12(10), 1520-31 ]

Western blotting analysis demonstrating p-Akt and PTEN levels in hepatoma cells. Cells were treated with the increasing concentrations of PF-04691502 for 24 h. The expression of Akt, p-Akt, and PTEN protein were assessed by western blotting analysis in HepG2 cells and Bel7402 cells. β-Actin was used as an internal standard.

Gegevens van [ Toxicol Lett , 2013 , 220(2), 150-6 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of PF-04691502 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) A375 and A2058 cells were treated with ubenimex (0.5 mg/mL and 1 mg/mL) and combined use of ubenimex (1 mg/mL) and Akt inhibitor for 48 h, and the death rate was then detected using flow cytometry. Cells that are in late apoptosis or already dead are both Annexin V-PE and 7-AAD positive (Q2), (B and C) Autophagic cell death and apopotosis-related cell death (both A375 and A2058), showed by Q2 were measured together by flow cytometry. *P<0.05 vs control and #P<0.05 vs only with ubenimex (1 mg/mL). Data are presented as the mean ± SD of three independent experiments. Ub: ubenimex.

Gegevens van [ , , Onco Targets Ther, 2018, 11:943-953 ]

Sellecks PF-04691502 Is geciteerd door 52 Publicaties

ERK1-mediated GLYCTK2 phosphorylation promotes fructolysis to sustain glioblastoma survival under glucose deprivation [ Cell Death Discov, 2025, 11(1):266] PubMed: 40467571
Inhibitor PF-04691502 works as a senolytic to regulate cellular senescence [ Exp Gerontol, 2024, 186:112359] PubMed: 38184267
Zebrafish functional xenograft vasculature platform identifies PF-502 as a durable vasculature normalization drug [ iScience, 2023, 26(9):107734] PubMed: 37680473
Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Glucose metabolic upregulation via phosphorylation of S6 ribosomal protein affects tumor progression in distal cholangiocarcinoma [ BMC Gastroenterol, 2023, 23(1):157] PubMed: 37193984
RNF43G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition [ Nature Communications, 2022, 3181-2022)] PubMed: None
RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition [ Nat Commun, 2022, 13(1):3181] PubMed: 35676246
A novel PI3K inhibitor XH30 suppresses orthotopic glioblastoma and brain metastasis in mice models [ Acta Pharm Sin B, 2022, 12(2):774-786] PubMed: 35256946
Leveraging patient derived models of FGFR2 fusion positive intrahepatic cholangiocarcinoma to identify synergistic therapies [ NPJ Precis Oncol, 2022, 6(1):75] PubMed: 36274097
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.