OTS964

OTS964 remt de groei van TOPK-positieve cellen met lage IC50-waarden [A549 (31 nM), LU-99 (7,6 nM), DU4475 (53 nM), MDAMB-231 (73 nM), T47D (72 nM), Daudi (25 nM), UM-UC-3 (32 nM), HCT-116 (33 nM), MKN1 (38 nM), MKN45 (39 nM), HepG2 (19 nM), MIAPaca-2 (30 nM) en 22Rv1 (50 nM)], terwijl het groei-remmende effect tegen TOPK-negatieve HT29-kankercellen aanzienlijk zwakker is, met een IC50 van 290nM. Hoewel deze verbinding enig onderdrukkend effect op Src-familiekinasen vertoont, is de respons op deze chemische stof in deze kankercellen niet gecorreleerd met de expressie van Src-familiekinasen c-Src, Fyn en Lyn, wat de TOPK-afhankelijke groei-remmende effecten van deze verbinding ondersteunt. Tijd-lapse-beeldvorming in T47D-cellen toont aan dat behandeling met dit middel cytokinese-defecten induceert, gevolgd door apoptosis[1].

Hoewel toediening van de vrije verbinding hematopoëtische bijwerkingen veroorzaakt (leukocytopenie geassocieerd met trombocytose), veroorzaakt het medicijn, toegediend in een liposomale formulering, effectief een volledige regressie van getransplanteerde tumoren zonder enige bijwerkingen bij muizen. Remming van de TOPK-activiteit met de liposomale formulering onderdrukt tumorgroei door inductie van cytokinese-defecten en daaropvolgende apoptosis. Hoewel orale toediening van deze verbinding enige hematopoëtische toxiciteit veroorzaakt, is dit een tijdelijk effect. Het spontane herstel van leukocytopenie treedt op en de antikanker effectiviteit van het orale medicijn is vergelijkbaar met die van de liposomale formulering, orale toediening van het medicijn kan praktischer blijken te zijn[1].

• Cellijnen

  A549 cells, LU-99 cells, DU4475 cells, MDA-MB-231 cells, T47D cells, Daudi cells, UM-UC-3 cells, HCT-116 cells, MKN1 cells, MKN45 cells, HepG2 cells, MIAPaca-2 cells, 22Rv1 cells and HT29 cells

• Concentraties

  --

• Incubatietijd

  72 h

• Methode

  Cells (100 μl) are plated in 96-well plates at a certain density. The cells are allowed to adhere overnight before exposure to compounds for 72 hours at 37°C. Plates are read with a spectrophotometer at a wavelength of 450 nm. All assays are carried out in triplicate. After measuring IC50 values, we calculates the z scores to produce P values. After log transformation (base 10) of IC50 values (nM), the mean and SD are calculated for the log values of the IC50 for the 13 TOPK-positive cell lines.

• Dierlijke modellen

  BALB/cSLC-nu/nu mice

• Doseringen

  40 mg/kg

• Toediening

  i.v.