MK-8617

Catalogusnr.S8443 Batch:S844302

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C24H21N5O4
Molecuulgewicht 443.45 CAS-nr. 1187990-87-9
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 10 mg/mL (22.55 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving MK-8617 is een oraal actieve pan-remmer van Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3), die PHD1, 2, 3 remt met IC50s van respectievelijk 1,0, 1,0 en 14 nM.
Doelen
PHD1
(Cell-free assay)		 PHD2
(Cell-free assay)		 PHD3
(Cell-free assay)
1 nM 1 nM 14 nM
In vitro

MK-8617 is in vitro geen significante remmer van de cytochroom P450-enzymen (IC50), CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19 of 2D6, >60 MK-8617 is een modulator van HIF PHD1-3. MK-8617 is een oraal actieve pan-remmer van HIF prolyl hydroxylase 1−3 (HIF PHD1−3) die PHD1, 2, 3 remt met IC50s van respectievelijk 1,0, 1,0 en 14 nM. Omdat HIF-2α wordt gehydroxyleerd door PHD1, 2, 3 en HIF-1α wordt gehydroxyleerd door PHD2, 3, zou MK-8617 in cellen een stabiele HIF-1α- en HIF-2α-activiteit moeten veroorzaken. MK-8617 is geen significante remmer van de cytochroom p450-enzymen in vitro (IC50), CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19 of 2D6, >60 μM, en is een matige reversibele remmer van CYP2C8 bij 1,6 μM in vitro. Deze verbinding is inactief wanneer gescreend bij 10 μM tegen een algemeen panel van 171 radioligandbinding en enzymatische assays. Getritieerde MK-8617 vertoont minimale metabolische omzetting in levermicrosomen (+NADPH) van rat, hond en aap (<10% omzetting), maar significante omzetting in menselijke levermicrosomen (34% omzetting) na 60 min (10 μM verbinding, 1 mg/mL microsomaal eiwit). Wat betreft het farmacokinetische profiel, vertoont deze verbinding een goede orale biologische beschikbaarheid bij verschillende soorten (36-71%), met een lage klaring en distributievolume. De verbinding heeft nog steeds een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd bij preklinische soorten. Bij muizen (C57Bl/6) veroorzaken enkelvoudige doses van 5 en 15 mpk po (n = 3) een toename van circulerende reticulocyten, gemeten op zowel 3 als 4 dagen na de toediening van de verbinding. Bij ratten (Sprague-Dawley) veroorzaakt een enkelvoudige dosistitratie van 1,5, 5 en 15 mpk po (n = 5) een grote toename van de serumerytropoëtine (EPO)-niveaus van respectievelijk 1,7-, 8- en 204-voudig ten opzichte van het vehikel. Toenames van circulerende reticulocyten worden waargenomen bij 5 en 15 mg/kg 3 dagen na de toediening en, met de dosis van 15 mg, 4 dagen na de toediening.
In Vivo

Getritieerde MK-8617 vertoont minimale metabolische omzetting in levermicrosomen (+NADPH) van rat, hond en aap (<10% omzetting), maar significante omzetting in menselijke levermicrosomen (34% omzetting) na 60 min (10 μM verbinding, 1 mg/mL microsomaal eiwit). Wat betreft het farmacokinetische profiel, vertoont deze verbinding een goede orale biologische beschikbaarheid bij verschillende soorten (36-71%), met een lage klaring en distributievolume. De verbinding heeft nog steeds een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd bij preklinische soorten. Bij muizen (C57Bl/6) veroorzaken enkelvoudige doses van 5 en 15 mpk po (n = 3) een toename van circulerende reticulocyten, gemeten op zowel 3 als 4 dagen na de toediening van de verbinding. Bij ratten (Sprague-Dawley) veroorzaakt een enkelvoudige dosistitratie van 1,5, 5 en 15 mpk po (n = 5) een grote toename van de serumerytropoëtine (EPO)-niveaus van respectievelijk 1,7-, 8- en 204-voudig ten opzichte van het vehikel. Toenames van circulerende reticulocyten worden waargenomen bij 5 en 15 mg/kg 3 dagen na de toediening en, met de dosis van 15 mg, 4 dagen na de toediening.

Protocol (uit referentie)

Celassay:

[2]
  • Cellijnen

    HEK293 cells

  • Concentraties

    15 & 30 μM

  • Incubatietijd

    24 h

  • Methode

    Cells were treated with various concentrations of MK-8617.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    C57Bl/6 mice

  • Doseringen

    1 mg/kg po, 0.5 mg/kg iv

  • Toediening

    i.v or p.o

Referenties

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b01242
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908020/

Sellecks MK-8617 Is geciteerd door 6 Publicaties

Hypoxia-induced increase in sphingomyelin synthase 2 aggravates ischemic skeletal muscle inflammation [ FEBS J, 2024, 10.1111/febs.17379] PubMed: 39739672
MK8617 inhibits M1 macrophage polarization and inflammation via the HIF-1α/GYS1/UDPG/P2Y14 pathway [ PeerJ, 2023, 11:e15591] PubMed: 37404479
Pro70 Hydroxylation of Actin Impairs Cell Motility Through Binding with VHL and Blocking His73 Methylation [ bioRxiv, 2021, 10.1101/2021.08.26.456853] PubMed: None
HIF hydroxylase inhibitors decrease cellular oxygen consumption depending on their selectivity. [ FASEB J, 2020, 34(2):2344-2358] PubMed: 31908020
The profibrotic effects of MK-8617 on tubulointerstitial fibrosis mediated by the KLF5 regulating pathway [ FASEB J, 2019, 33(11):12630-12643] PubMed: 31451021
Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor ameliorates myopathy in a mouse model of chronic kidney disease. [ Am J Physiol Renal Physiol, 2019, 317(5):F1265-F1273] PubMed: 31588798

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.