Savolitinib (AZD6094)

Volitinib heeft een uitstekende kinase-selectiviteit en uitstekende potentie[1]. Volitinib vertoont een zeer selectief profiel over een paneel van maagcellijnen, waarbij het de celgroei krachtig remt, alleen in die lijnen met gedysreguleerd cMET (EC50-waarden 0,6 nM/L-12,5 nM/L)[2]. Volitinib heeft een hoge membraanpermeabiliteit zonder efflux transport over de Caco-2-celmonolaag en vertoont een verwaarloosbare P-gp-remming (IC50 > 17 T ). Volitinib vertoont geen significante reversibele of mechanisme-gebaseerde CYP-remming in menselijke levermicrosomen, en geen inductie van CYP1A2 en CYP3A4 in menselijke hepatocyten[3].

In een farmacokinetische studie bij muizen (mannelijke ICR-muizen) is de klaring van de verbinding 4,28 L/(h·kg) en de halfwaardetijd 1,7 uur. Ondanks de matige orale biologische beschikbaarheid (F = 27,2%), is de algehele plasma-expositie veel hoger. Volitinib demonstreert dosisafhankelijke tumorgeremde groei in een subcutaan U87MG-xenograftmodel[1]. De behandeling leidt tot farmacodynamische modulatie van c-MET-signalering en krachtige tumorstasis in 3/3 cMET-gedysreguleerde maagkankerpatiënt-afgeleide tumorxenograftmodellen, maar heeft een verwaarloosbare activiteit in een maagkankercontrolemodel[2]. Volitinib heeft een matige plasma-eiwitbindingssnelheid (60%~70% bij ratten, honden en mensen; 40% bij muizen; 80% bij apen) en vertoont een brede distributie naar verschillende organen bij ratten, met hoge exposities in lever en nier, zeer laag in hersenen, ruggenmerg en testis in vergelijking met het plasmaniveau. In PK-studies bij muizen, ratten en honden toont Volitinib een snelle orale absorptie (Tmax<2,5 uur) met hoge exposities en een acceptabele biologische beschikbaarheid van respectievelijk 27,2%, 42,6% en 86,3%. De in vivo klaring (CL) is respectievelijk 11,0, 11,8 en 3,5 mL/min/kg bij muizen, ratten en honden, wat een lage extractieverhouding onthult. Het verdelingsvolume in steady state (Vss) is respectievelijk 0,4, 1,4 en 1,4 L/kg bij die soorten, wat een matig tot laag distributiepatroon aangeeft. Volitinib vertoont ook lineaire farmacokinetiek (PK) in de dosisbereiken van 1 tot 25 mg/kg bij ratten en 2 tot 10 mg/kg bij honden. Voedsel beïnvloedt nauwelijks het PK-profiel bij honden. Daarentegen vertoont volitinib bij apen een opmerkelijk hoge extractieverhouding (CL=17,2 mL/min/kg) consistent met het in vitro metabolisme resultaat. Gezien de snelle absorptie van volitinib (Tmax=1,9 uur) en de matig lage distributie (Vss=0,7 L/kg), wordt de slechte orale biologische beschikbaarheid (1,9%) van volitinib bij apen beschouwd als het resultaat van overmatige first-pass extractie. Over het algemeen vertoont volitinib gunstige preklinische PK/ADME-eigenschappen[3].

• Cellijnen

  NCI-H441 cells

• Concentraties

  --

• Incubatietijd

  1 h

• Methode

  NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer.The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm.

• Dierlijke modellen

  Female athymic mice

• Doseringen

  1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)

• Toediening

  oral administration/i.v.