H3B-6527

H3B-6527 vertoont een robuuste remming van de doelkinase FGFR4 met een IC50-waarde van <1,2 nmol/L en ten minste 250-voudige selectiviteit ten opzichte van FGFR1-3 (IC50-waarden van respectievelijk 320, 1.290 en 1.060 nmol/L). TAOK2, JNK2 en CSF1R zijn ook minder gevoelig voor deze verbindingbehandeling met IC50-waarden van respectievelijk 690, >10.000 en >10.000 nmol/L. Dit chemische middel remt FGFR4-signalering, proliferatie en leidt tot apoptose in een HCC-cellijn (hepatocellulair carcinoom). Behandeling van Hep3B-cellen leidt tot robuuste activering van caspase-3/7, een apoptotische marker, op een concentratieafhankelijke manier, wat aangeeft dat FGFR4-remming door deze verbinding leidt tot celdood in HCC-cellijnen. Het heeft de selectiviteit en de selectieve afhankelijkheid van FGFR4 in verschillende kankertypes[1].

In het Hep3B humane HCC-xenograftmuismodel vertoont H3B-6527 dosisproportionele plasmaspiegels en een meer dan dosisproportionele tumorblootstelling binnen het geëvalueerde dosisbereik (30, 100 en 300 mg/kg). De farmacodynamische respons van deze verbinding, gemeten aan de hand van CYP7A1 mRNA- en pERK1/2-eiwitniveaus, is dosisafhankelijk, waarbij hogere doses leiden tot langdurige responsen. Orale behandeling met deze chemische stof, tweemaal daags, remt de xenograftgroei op een dosisafhankelijke manier bij naaktmuizen, waarbij 300 of 100 mg/kg tweemaal daags de tumorgroei significant remt in zowel het subcutane als het orthotope Hep3B-xenograftmodel en tumorregressies veroorzaakt in het subcutane xenograftmodel.

• Cellijnen

  Hep3B cells

• Concentraties

  100 and 300 nmol/L

• Incubatietijd

  0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours

• Methode

  Hep3B cells are treated with H3B-6527 at 100 and 300 nmol/L for 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours and pERK1/2 levels are measured.

• Dierlijke modellen

  BALB/c nu/nu female mice

• Doseringen

  30, 100, and 300 mg/kg

• Toediening

  orally