LGX818 (Encorafenib)

In de A375 (BRAFV600E) humane melanoomcellijn onderdrukt Encorafenib (LGX818) fosfo-ERK (EC50 = 3 nM), wat leidt tot een potente remming van proliferatie (EC50 = 4 nM). Er wordt geen significante activiteit waargenomen tegen een panel van 100 kinasen (IC50 > 900 nM), en het remt de proliferatie van > 400 cellijnen die wild-type BRAF tot expressie brengen niet. De extreem trage off-rate van BRAFV600E draagt bij aan de hoge potentie van deze verbinding, wat niet wordt waargenomen bij andere RAF-remmers. In biochemische assays is de dissociatiehalfwaardetijd >24 uur, wat zich vertaalt in aanhoudende doelwitremming in cellen na uitwassing van het geneesmiddel. [1]

Encorafenib (LGX818) is een potente en selectieve RAF-kinase-remmer met unieke biochemische eigenschappen die bijdragen aan een uitstekend farmacologisch profiel. Behandeling met deze verbinding bij orale doses zo laag als 6 mg/kg resulteerde in een sterke (75%) en aanhoudende (>24 uur) afname van fosfo-MEK, zelfs na klaring van het geneesmiddel uit de circulatie in PK/PD-studies met een enkele dosis in humane melanoom-xenograftmodellen (BRAFV600E). Het induceert tumorregressie in meerdere BRAF-mutante humane tumor-xenograftmodellen die groeiden in immuungecompromitteerde muizen en ratten bij doses zo laag als 1 mg/kg. In overeenstemming met de in vitro-gegevens is het inactief tegen BRAF wild-type tumoren bij doses tot 300 mg/kg tweemaal daags, met goede verdraagbaarheid en lineaire toename in blootstelling. Werkzaamheid wordt ook bereikt in een meer ziekte-relevant spontaan metastatisch melanoom en een model van melanoom-hersenmetastase. [1]

• Cellijnen

  A375 cells

• Concentraties

  40 nM

• Incubatietijd

  24 h

• Methode

  Encorafenib (LGX818) was incubated with cells at different concentrations for 24 h.

• Dierlijke modellen

  Female nude mice bearing A375 (BRAF V600E) human melanoma tumor xenografts

• Doseringen

  5 mg/kg

• Toediening

  Oral