Doramapimod (BIRB 796)

Catalogusnr.S1574 Batch:S157406

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C31H37N5O3
Molecuulgewicht 527.66 CAS-nr. 285983-48-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (189.51 mM)
Ethanol 100 mg/mL (189.51 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor maatwerktesten.

 5.000mg/ml (9.48mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Doramapimod (BIRB 796) is een pan-p38 MAPK-remmer met een IC50 van 38 nM, 65 nM, 200 nM en 520 nM voor p38α/β/γ/δ in celvrije assays. Het bindt p38α met een Kd van 0,1 nM in THP-1-cellen, wat een 330-voudig hogere selectiviteit ten opzichte van JNK2 aantoont, een zwakke remming voor c-RAF, Fyn en Lck, en een onbeduidende remming van ERK-1, SYK, IKK2.
Doelen
JNK2 c-RAF Fyn p38α
(Cell-free assay)		 p38α
0.1 nM(Kd) 38 nM
In vitro

Doramapimod (BIRB 796) vertoont geen significante remming van ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, EGF-receptorkinase, HER2, proteïnekinase A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I en II) en PKC-γ. Deze verbinding verbetert de bindingsaffiniteit aanzienlijk door de vorming van een waterstofbrug tussen het morfolinezuurstof en het ATP-bindende domein van p38α. Het vertegenwoordigt een van de meest potente en langzaamst dissociërende remmers tegen humane p38 MAP-kinase die nu bekend zijn.

Het remt krachtig c-Raf-1 en Jnk2α2 met een IC50 van respectievelijk 1,4 en 0,1 nM.

BIRB796 remt ook de activiteit en de activering van SAPK3/p38γ bij een hogere concentratie dan bij p38α. Het blokkeert de stressgeïnduceerde fosforylering van het scaffoldproteïne SAP97, een fysiologisch substraat van SAPK3/p38γ. Deze verbinding blokkeert JNK1/2-activering en -activiteit in HEK293-cellen, terwijl het de activering en activiteit van ERK1/ERK2 in Hela-cellen niet remt. Bovendien belemmert de binding van BIRB796 aan de p38 MAPKs of JNK1/2 hun fosforylering door de stroomopwaartse kinase MKK6 of MKK4 in plaats van hun defosforylering te verbeteren.

Het blokkeert de basislijn en opregulatie van p38 MAPK en Hsp27-fosforylering, waardoor cytotoxiciteit en caspase-activering worden verbeterd. Deze verbinding downreguleert de IL-6- en VEGF-secretie in BMSCs, veroorzaakt door TNF-α en TGF-β1.

Het heeft een pyrazoolscaffold dat een lipofiele t-butylgroep in de lagere selectiviteitsplaats en een tolylring in de hogere selectiviteitsplaats plaatst. Deze verbinding remt ook B-Raf en Abl met een IC50 van respectievelijk 83 nM en 14,6 μM.

In Vivo

Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) remt 84% van TNF-α in LPS-gestimuleerde muizen en toont werkzaamheid in een muismodel van gevestigde collageen-geïnduceerde artritis.

Deze verbinding heeft goede farmacokinetische prestaties, zelfs na orale toediening bij muizen.

Functies De eerste p38 MAPK-remmer die werd getest in een fase III klinische studie.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[6]
  • Procedures voor de THP-1 cellulaire assay voor remming van LPS-gestimuleerde TNF-α-productie

    THP-1-cellen worden 30 minuten gepreïncubeerd in aanwezigheid en afwezigheid van Doramapimod (BIRB 796). Het celmengsel wordt gestimuleerd met LPS (1 μg/mL eindconcentratie) en de incubatie wordt 's nachts (18-24 uur) voortgezet zoals hierboven. Het supernatant wordt geanalyseerd op humaan TNF-α met behulp van een commercieel verkrijgbare ELISA. Gegevens worden gecombineerd en geanalyseerd door middel van niet-lineaire regressie met een logistisch model met drie parameters om een EC50-waarde te verkrijgen. Deze verbinding wordt in elk experiment geanalyseerd en de 95% betrouwbaarheidsintervallen voor de EC50 liggen tussen 16 en 22 nM.
Dierstudie:

[2]
  • Dierlijke modellen

    Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice

  • Doseringen

    1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)

  • Toediening

    Intravenous injection or by oral

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Klantproductvalidatie

Effect of blockade of p38 or MEK on MK2 activation following TLR stimulation in moDC. MoDC were pre-treated with p38 inhibitors SB203580 10 mM (S), BIRB0796 (B) 0.1 or 1.0 mM or MEK inhibitor UO126 10 mM (U) for 1hr followed by poly I:C/R848 stimulation for 30 min then Western blotted for p-MK2 with β-actin loading control.

Gegevens van [ Int J Cancer , 2014 , 134(3), 575-86 ]

Inhibition of p38 MAPK activity prevents induction of autophagy by glucose. NIH 3T3 cells were incubated in KH medium without glucose in the presence of the p38 MAPK inhibitor BIRB796 (50 nM, middle panels). After 30 min, glucose (10 mM) and lysosomal inhibitors were added to the indicated samples and cells were further incubated for 2 h. Cell lysates were collected and processed for SDS/PAGE. LC3 levels were detected and actin served as a loading control. The values shown in the histograms represent means盨.D. from three independent experiments with the LC3-II levels normalized to actin and expressed as a percentage of the values of KH medium without glucose. *P<0.05. Glc, glucose; w/o, without.

Gegevens van [ Biochem J , 2014 , 449(2), 497-506 ]

Lympho-myeloid potential assessed by FACS analysis of human CD19 (B-lymphoid cells) and CD33/CD15 (myeloid cells) in bone marrow of NSG recipient mice, 17 weeks after transplantation. Each plot represents an animal from the experiment presented in panel.

Gegevens van [ Blood , 2012 , 119(26), 6255-8 ]

A p38α/ERK crosstalk exists in CRC cells and tissues. Use of a structurally and functionally different p38α inhibitor (BIRB-796) confirms ERK1/2 phospho-activation. Using BIRB-796 for up to 72 h triggers MEK-ERK1/2 signaling in HT-29 cells.

Gegevens van [ Cancer Lett , 2012 , 324(1), 98-108 ]

Sellecks Doramapimod (BIRB 796) Is geciteerd door 133 Publicaties

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation [ Nat Commun, 2025, 16(1):3319] PubMed: 40195298
Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1834] PubMed: 39979343
Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia [ J Exp Med, 2025, 222(3)e20241248] PubMed: 39836085
Drug screening in 3D microtumors reveals DDR1/2-MAPK12-GLI1 as a vulnerability in cancer-associated fibroblasts [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00430-6] PubMed: 40975064
Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) induce PD-L1-decorated NETs that suppress T-cell function to promote breast cancer pulmonary metastasis [ J Immunother Cancer, 2024, 12(6)e009082] PubMed: 38926151
Vitamin D3 inhibits p38 MAPK and senescence-associated inflammatory mediator secretion by senescent fibroblasts that impacts immune responses during ageing [ Aging Cell, 2024, e14093.] PubMed: 38287646
Lack of p38 activation in T cells increases IL-35 and protects against obesity by promoting thermogenesis [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00149-y] PubMed: 38730210
Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway [ iScience, 2024, 27(8):110598] PubMed: 39211547
Reporter cell lines to screen for inhibitors or regulators of the KRAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway [ Biochem J, 2024, 481(6):405-422] PubMed: 38381045

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.