Aliskiren

Aliskiren is de vierde klasse van farmacologische middelen die de functie van RAAS moduleren. Het is een octanamide, en is de eerste bekende vertegenwoordiger van een nieuwe klasse van volledig niet-peptide, laagmoleculaire, oraal actieve transitie-state renine-remmers. Deze verbinding heeft een goede wateroplosbaarheid en lage lipofiliciteit, en is bestand tegen biodegradatie door peptidasen in de darm, bloedsomloop en de lever. Het heeft een 10.000 keer hogere affiniteit voor renine dan voor andere asparaginezuurpeptidasen[1].

In kortetermijnstudies is Aliskiren effectief in het verlagen van de bloeddruk, zowel alleen als in combinatie met valsartan en hydrochlorothiazide, en had het een lage incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze verbinding heeft een halfwaardetijd van ongeveer 40 uur, waardoor het geschikt is voor eenmaal daagse dosering, met minder potentieel voor verlies van werkzaamheid tussen doses dan korter werkende middelen. Het vertoont orale biologische beschikbaarheid door zijn lage molecuulgewicht (609,8 Da) en niet-peptide structuur, waardoor het beter bestand is tegen desintegratie door gastro-intestinale enzymen. Het wordt echter nog steeds slecht geabsorbeerd (orale biologische beschikbaarheid, ∼2,5%). Deze chemische stof is 50% eiwitgebonden, en het schijnbare verdelingsvolume is 135 L. Het wordt licht gemetaboliseerd bij mensen (ongeveer 20%) en wordt ongeveer 50% gemetaboliseerd bij knaagdieren. Dit middel vermindert effectief de functionele plasmerenine-activiteit door met hoge affiniteit aan renine te binden, waardoor het voorkomt dat angiotensinogeen wordt omgezet in angiotensine I. De remming van renine door deze verbinding is geassocieerd met een verlaging van de circulerende niveaus van angiotensine I en II, met als gevolg een toename van de plasmerenineconcentratie en remming van de activering van mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen ERK1 (p44) en ERK2 (p42). Het voorkomt hypertrofie en proliferatie. Dit medicijn wordt goed verdragen, met de meest voorkomende gemelde bijwerkingen hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid[1].