A-485

A-485 is acetyl-CoA competitieve p300/CBP katalytische remmer. Deze verbinding remde selectief de proliferatie in lijn-specifieke tumortypes, waaronder verschillende hematologische maligniteiten en androgeenreceptor-positieve prostaatkanker. Het remde het androgeenreceptor transcriptionele programma in zowel androgeengevoelige als castratieresistente prostaatkanker. Deze verbinding remde de activiteit van het p300-BHC (bromodomain-HAT-C/H3) domein (IC50 = 9,8 nM) evenals CBP-BHC (IC50 = 2,6 nM). Het is getest tegen andere HAT-familieleden en remt de activiteit van PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60 en GCN5L2 niet bij 10 µM en is selectief ten opzichte van BET-bromodomeineiwitten en >150 niet-epigenetische doelwitten. De verbinding vertoonde alleen substantiële binding (>90%) aan dopamine- en serotoninetransporters bij 10 µM samen met bescheiden remming van Plk3 (IC50=2,7 µM). Aangezien het geen significante blootstelling in de hersenen bereikt, is het onwaarschijnlijk dat het deze transporters in vivo moduleert. Deze chemische stof is selectief voor p300/CBP boven andere HAT's en histone methyltransferases (HMT's) in cellen. Het remt alleen H3K27Ac en H3K18Ac. Deze verbinding remt selectief de proliferatie van hematologische en prostaatkankercellen en dat remming van p300/CBP-gemedieerde globale histonacetylering niet noodzakelijkerwijs leidt tot een anti-proliferatief fenotype. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 in vitro. Deze chemische stof vertoont ook bescheiden remming van CYP2C8 (IC50=0,99 μM) en CYP2C9 (IC50=1,65 μM). Er was geen activiteit tegen hERG (>30 μM)[1].

A-485 vertoont gunstige ADME-eigenschappen en PK-profiel. Deze verbinding remt de tumorgroei in een castratieresistent xenograftmodel. Behandeling met deze chemische stof bij LuCaP-77 CR tumor dragende muizen tumoren induceert een afname van tumor c-Myc eiwitniveaus en matig gewichtsverlies[1].

• Cellijnen

  HeLa cells

• Concentraties

  10 μM

• Incubatietijd

  16 h

• Methode

  HeLa cells were SILAC labeled with heavy isotopes of arginine and lysine. The cells were treated with A-485 (10 μM) or vehicle control for 16 hours. Cell were lysed in ice-cold lysis buffer [50 mM Hepes, pH7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 1x complete protease inhibitor cocktail]. Proteins were proteolyzed with trypsin, and acetylated peptides were analyzed.

• Dierlijke modellen

  LuCap-77 CR xenograft tumors (established in SCID mice)

• Doseringen

  100 mg/kg

• Toediening

  i.p.