Aprepitant

Aprepitant antagoniseert de effecten van substance P door te binden aan NK-1 receptoren, voornamelijk in het CZS, maar ook in de periferie. Deze verbinding, bij concentraties van 0,1 nM, verdringt 50% van substance P van hNK1 receptoren getransfecteerd in CHO- of COS-cellen. In radioligandbindingsassays is het 3000-voudig selectief voor de humaan gekloonde NK1 receptor versus de humaan gekloonde NK3 receptor en >50.000-voudig selectief ten opzichte van de humaan gekloonde NK2 receptor. In een reeks assays met andere humaan gekloonde G-proteïne-gekoppelde receptoren behoudt deze chemische stof >50.000-voudige selectiviteit voor de humaan gekloonde NK1 receptor. Het is inactief in humane monoamine oxidase A en B assays en bij humane serotonine 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT5, 5-HT6 en 5-HT7 receptoren (IC50>3 µM). In het PANLABS panel van radioligandbindingsscreens met natieve dierlijke weefsels remt deze verbinding [³H]substance P binding aan natieve NK1 receptoren in de submandibulaire klier van ratten; er zijn geen significante interacties ervan met andere natieve dierlijke G-proteïne-gekoppelde receptoren of ionkanalen onderzocht in de PANLABS screen. Het is inactief in monoamine opnameplaats (NE, 5-HT, DA) counterscreens met humane en dierlijke weefsels (IC50> 3 µM) [1]

Aprepitant passeert de bloed-hersenbarrière en bezet NK-1-receptoren in de hersenen. Van deze verbinding is aangetoond dat het zowel acute als vertraagde emesis, veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie zoals cisplatine, remt door het blokkeren van substantie P. Het (3 mg/kg i.v. of p.o.) remt de emetische respons op cisplatine (10 mg/kg i.v.). De anti-emetische bescherming die door deze chemische stof (0,1 mg/kg i.v.) wordt geboden, wordt versterkt door een gecombineerde behandeling met ofwel dexamethason (20 mg/kg i.v.) of de 5-HT3-receptorantagonist ondansetron (0,1 mg/kg i.v.). In een model van acute en vertraagde emesis kregen fretten cisplatine (5 mg/kg i.p.) toegediend en werd de kokhals- en braakrespons gedurende 72 uur geregistreerd. Voorbehandeling ermee (4–16 mg/kg p.o.) remt dosisafhankelijk de emetische respons op cisplatine. Eenmaal daagse behandeling met deze verbinding (2 en 4 mg/kg p.o.) voorkomt kokhalzen en braken volledig bij alle geteste fretten. Verder, wanneer de dagelijkse dosering 24 uur na de cisplatine-injectie begon, toen de acute fase van emesis al was vastgesteld, voorkwam het (4 mg/kg p.o. op 24 en 48 uur na cisplatine) kokhalzen en braken bij drie van de vier fretten. [1]

Deze chemische stof speelt ook een sleutelrol bij de overdracht van pijnprikkels van de perifere receptoren naar het CZS en is betrokken bij verschillende gedrags-, neurochemische en cardiovasculaire reacties op stress. [2]

• Dierlijke modellen

  Male ferrets

• Doseringen

  4, 8 or 16 mg/kg

• Toediening

  p.o.