10058-F4

10058-F4 remt de groei van leukemische cellen en de dimerisatie van Myc en Max. Deze verbinding induceert celcyclusarrest en apoptose van AML-cellen. Het arresteert AML-cellen in de G0/G1-fase, reguleert de expressie van c-Myc omlaag en reguleert CDK-remmers, p21 en p27, omhoog. Ondertussen induceert deze chemische stof apoptose via activering van de mitochondriale route, aangetoond door neerwaartse regulatie van Bcl-2, opwaartse regulatie van Bax, afgifte van cytoplasmatisch cytochroom C, en klieving van caspase 3, 7 en 9. Bovendien induceert het ook myeloïde differentiatie, mogelijk via activering van meerdere transcriptiefactoren. Op vergelijkbare wijze konden door deze verbinding geïnduceerde apoptose en differentiatie ook worden waargenomen in primaire AML-cellen. [1] Het verlaagt het c-Myc-eiwitniveau, remt de proliferatie van HepG2-cellen waarschijnlijk door opwaartse regulatie van cyclin-afhankelijke kinase (cdk)-remmer, p21WAF1 en verlaagt de intracellulaire niveaus van [alpha]-fetoproteïne (AFP). Behandeling met deze chemische stof reguleert ook humaan telomerase-reverse-transcriptase (hTERT) op transcriptioneel niveau neerwaartse. Naast het remmen van de proliferatie van HepG2-cellen, verbetert het de gevoeligheid voor conventionele chemotherapeutische middelen. [2]

Piekplasmaconcentraties van 10058-F4 van ongeveer 300 μM worden waargenomen na 5 min en dalen tot onder de detectielimiet na 360 min na een enkele iv-dosis. Plasmaconcentratie-tijdgegevens worden het best benaderd door een tweecompartimenten, open, lineair model. De hoogste weefselconcentraties van deze verbinding worden gevonden in vet, longen, lever en nieren. Piekconcentraties in tumoren van deze chemische stof zijn minstens tien keer lager dan de piekplasmaconcentraties. Acht metabolieten van deze verbinding zijn geïdentificeerd in plasma, lever en nieren. De terminale halfwaardetijd van deze chemische stof is ongeveer 1 uur, en het verdelingsvolume is >200 ml/kg. Geen significante remming van de tumorgroei wordt waargenomen na i.v.-behandeling van muizen met 20 of 30 mg/kg van deze verbinding.[3]

• Cellijnen

  HL-60, U937, and NB-4 cells

• Concentraties

  0, 30, 60, 90, 120, 150 μM

• Incubatietijd

  72 h

• Methode

  Cells, plated in 96-well plates (10⁵/mL for cell lines and 5 × 10⁵/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

• Dierlijke modellen

  PC-3 and DU145 xenografted SCID mice

• Doseringen

  20 or 30 mg/kg

• Toediening

  i.v.